日前，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）公布了 2025 年會(huì)研究摘要，來(lái)自中國(guó)的創(chuàng)新藥超過(guò) 200 款，涵蓋ADC、雙抗/多抗、小分子等多種藥物形式，新靶點(diǎn)也大量涌現(xiàn)。在眾多新靶點(diǎn)中，消化道治療疾病的CDH17 靶點(diǎn)最為熱門(mén)，僅ADC領(lǐng)域相關(guān)研究就多達(dá) 11 項(xiàng)，華東醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、樂(lè)普生物等 10 余家藥企紛紛入局，去年 11 月遞表港交所的創(chuàng)新藥企維立志博更是TCE+ADC雙賽道布局。CDH17 為何如此火爆？時(shí)間回?fù)艿?2022 年 3 月，《Nature Cancer》上發(fā)表的一項(xiàng)研究初次證實(shí)CDH17 可作為胃腸道癌及神經(jīng)內(nèi)分泌治療疾病的CAR-T治療理想靶點(diǎn)，并通過(guò)體外模型驗(yàn)證其治療疾病殺傷特異性，讓CDH17 迅速成為業(yè)內(nèi)寵兒。

CDH17 是一種非經(jīng)典的鈣粘蛋白，在胚胎發(fā)育過(guò)程中主要在胎兒肝臟及胃腸道中表達(dá)，因此得名。CDH17 在肝癌、胃癌、胰腺導(dǎo)管癌、結(jié)直腸癌等多種胃腸道治療疾病以及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、中腸和后腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌治療疾病中過(guò)度表達(dá)，且在成人正常組織中的表達(dá)限制于小腸和結(jié)腸上皮細(xì)胞粘膜層與細(xì)胞間的緊密連接處，不易被血液循環(huán)系統(tǒng)觸及，因此，CDH17 被視為潛在的治療疾病治療靶點(diǎn)，尤其在胃腸道癌癥和神經(jīng)內(nèi)分泌治療疾病的免疫治療中備受關(guān)注。

從“小眾”到“明星”：CDH17解鎖ADC、雙抗等多種療法

盡管實(shí)體瘤是所有癌癥中數(shù)量最多的，CAR-T療法在血液治療疾病中取得的巨大成功仍然由于抗原特異性/異質(zhì)性、細(xì)胞遷移不良、治療疾病微環(huán)境免疫抑制等種種限制無(wú)法在實(shí)體瘤治療中擴(kuò)展。且因其制造過(guò)程復(fù)雜、高度個(gè)性化且耗時(shí)，治療費(fèi)用也非常高昂，限制了藥物的可及性，從而阻礙了它的商業(yè)成功。例如，Kymriah的單次輸注費(fèi)用為475， 000 美元，Yescarta則為373， 000 美元，且不包括住院治療副作用的費(fèi)用，對(duì)患者個(gè)人和醫(yī)療系統(tǒng)都是沉重的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。因此，各大藥企紛紛轉(zhuǎn)向療效優(yōu)越的“平替”，解鎖CDH17 靶點(diǎn)的ADC、雙抗、三抗等多種療法。

2025 年 1 月初，百奧賽圖宣布將一款治療結(jié)直腸癌的新型ADC候選藥物SOT109 授權(quán)給Sotio，彼時(shí)靶點(diǎn)尚未公開(kāi)。同年 3 月的World ADC London大會(huì)上終于揭開(kāi)了SOT109 的廬山真面目——CDH17 ADC，有效載荷是exatecan，DAR值為4。目前處于臨床階段的CDH17 ADC包括普眾發(fā)現(xiàn)的AMT-676、瀚森的HS-20110、宜聯(lián)的YL217 等。此外，還有眾多處于臨床前階段的CDH17 ADC，包括邁威生物的7MW4911、康諾亞的CM518、禮新醫(yī)藥的LM- 002 等。

以TCE技術(shù)見(jiàn)長(zhǎng)的維立志博也沒(méi)有放過(guò)CDH17 ADC這片藍(lán)海。在2025 AACR年會(huì)摘要中，維立志博披露了其利用自主研發(fā)并具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Linker-payload技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新型靶向CDH17 的ADC藥物L(fēng)BL-054-ADC。據(jù)報(bào)道，LBL-054-ADC的抗體部分在自主開(kāi)發(fā)IgG1 抗體的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改造，具有高特異性，能夠高結(jié)合CDH17 抗原并快速內(nèi)吞，同時(shí)去除了Fc功能來(lái)減少免疫毒性，并通過(guò)抗體工程改造準(zhǔn)確控制藥物抗體比值（DAR）為6，而非經(jīng)典的DAR 8，以平衡有效性和安全性。payload選用了經(jīng)臨床驗(yàn)證的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類(lèi)的小分子毒素，具有較高的活性、細(xì)胞透膜性、抗耐藥性，使LBL-054-ADC有較好的旁觀者效應(yīng)，對(duì)一些耐藥細(xì)胞系的動(dòng)物模型也有很好的藥效。而自主開(kāi)發(fā)的Linker由穩(wěn)定的偶聯(lián)子、可裂解肽、親水spacer組成，避免了ADC的可逆Michael加成反應(yīng)，同時(shí)確保LBL-054-ADC有優(yōu)秀的理化性質(zhì)和藥代性質(zhì)，能在外周循環(huán)中保持很好的穩(wěn)定性，在治療疾病部位快速釋放payload。臨床前研究表明，LBL-054-ADC在血漿中穩(wěn)定性高，在體內(nèi)模型中展現(xiàn)出強(qiáng)大的有效性和良好的安全性。

而維立志博發(fā)表的另一篇摘要中公布了一款靶向CDH17 和CD3 的雙特異性T細(xì)胞銜接抗體LBL-054-CD3。摘要顯示，LBL-054-CD3 對(duì)CDH17 具有高親和力的同時(shí)不與其他CDH家族成員發(fā)生交叉反應(yīng)。這一點(diǎn)已被體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，LBL-054-CD3 介導(dǎo)的治療疾病細(xì)胞殺傷依賴(lài)于CDH17 表達(dá)水平，同時(shí)對(duì)CDH17 陰性細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒性作用。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，LBL-054-CD3 均展現(xiàn)出顯著的抗治療疾病活性。

這是繼全球臨床進(jìn)度領(lǐng)先的GPRC5DxCD3 TCE（LBL-034）、全球首創(chuàng)CD19xBCMAxCD3 三特異性TCE（LBL-051）、全球第二款進(jìn)入臨床階段的MUC16xCD3（LBL-033）、LILRB4xCD3（LBL-043）后，維立志博披露的第 5 個(gè)TCE產(chǎn)品。據(jù)悉，LBL-054-CD3 同樣是應(yīng)用維立志博自主研發(fā)并具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)LeadsBody?開(kāi)發(fā)，該平臺(tái)通過(guò)對(duì)TCE分子設(shè)計(jì)進(jìn)行多樣化修改，可精細(xì)調(diào)節(jié)TCE對(duì)CD3 及治療疾病相關(guān)抗原的親和力，從而在控制細(xì)胞因子釋放及降低T細(xì)胞衰竭的同時(shí)有效激活T細(xì)胞。通過(guò)LeadsBody?平臺(tái)量身定制的分子定位及空間排列能優(yōu)化療效與安全性之間的平衡，減少與毒性相關(guān)的治療中斷，延長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。從維立志博TCE產(chǎn)品矩陣、開(kāi)發(fā)效率以及部分TCE產(chǎn)品已有的臨床數(shù)據(jù)，似乎可以期待一下LBL-054-CD3 進(jìn)入臨床研究后的表現(xiàn)。

同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈：首上市CDH17 靶點(diǎn)藥物花落誰(shuí)家？

中國(guó)作為消化道治療疾病高發(fā)國(guó)家，CDH17 的大熱幾乎是毫無(wú)懸念的，甚至有報(bào)道稱(chēng)其是下一個(gè)超越CLDN18. 2 的消化道治療疾病靶點(diǎn)。從同質(zhì)化角度，目前CDH17 靶點(diǎn)全球研發(fā)的首先梯隊(duì)為ADC和雙抗，誰(shuí)將率先突破成為頭個(gè)上市的CDH17 靶點(diǎn)藥物尚是未知數(shù)。

CDH17 在ADC和雙抗領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)格局

*以上為不完全統(tǒng)計(jì)

從上表進(jìn)展來(lái)看，CDH17 靶點(diǎn)藥物研發(fā)即將駛?cè)肟燔?chē)道，領(lǐng)先者已進(jìn)入臨床I期，緊隨者則著力依托獨(dú)特的技術(shù)平臺(tái)、差異化分子、藥物形式的布局選擇以及臨床研發(fā)策略，致力于彎道超車(chē)。例如，維立志博的TCE技術(shù)，差異化特色清晰，ADC管線雖然起步晚，但推進(jìn)速度快，雙抗與ADC的協(xié)同布局幾乎覆蓋了目前CDH17 靶點(diǎn)全場(chǎng)景，有望在CDH17 靶點(diǎn)爭(zhēng)奪戰(zhàn)中通過(guò)“有效率開(kāi)發(fā)+組合拳戰(zhàn)略” 彎道突圍，在這片藍(lán)海中搶占一席之地。

圖 維立志博以IO為基礎(chǔ)的ADC和TCE布局

總結(jié)

作為實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)，CDH17 正以雙抗、三抗、ADC等多賽道并行的姿態(tài)掀起研發(fā)浪潮——從比首先代TRAILR2 激動(dòng)劑效力提高近 1000 倍的TRAILR2/CDH17 雙抗，到眾多CDH17 ADC藥物的披露，多種技術(shù)路徑競(jìng)速重塑實(shí)體瘤治療格局，同時(shí)也將CDH17 戰(zhàn)場(chǎng)推向?多維對(duì)抗時(shí)代?，未來(lái) 2 年，且看誰(shuí)能用臨床數(shù)據(jù)講出最?硬核?的靶點(diǎn)故事。

（推廣）